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膝の痛みに苦しむ人は全国に850万人いると言われる。大部分を占めるのは半月板や軟骨がすり減る「変形性膝関節症」の患者だ。これまで半月板は1度すり減ると2度と元に戻ることはないと言われてきた。そこに真っ向から挑戦し、幹細胞による半月板の再生を目指す医師がいる。東京医科歯科大学再生医療研究センター長の関矢一郎教授だ。
関矢教授が着目したのは、これまで膝の手術でゴミ箱に捨てられていた滑膜。これを培養して大量の幹細胞を採取し、膝の患部に注入して組織の再生を促す。iPS細胞による再生医療とともに国家プロジェクトに選ばれ、2014年8月からは、いよいよ半月板再生の臨床治療がスタートした。
「高価な人工材料や薬品を使わず低コストで、しかも手術の痛みや大きな傷を残さず、できるだけ多くの患者さんを膝痛から解放してあげたい」と言う関矢教授に、再生医療の成果や今後の見通しを聞いた。

日本で850万人が膝関節の痛みに苦しんでいる

――関矢先生が研究されている膝関節の再生医療は、患者への負担が少なく、全国の膝痛に苦しむ人々から大きな期待が寄せられています。

関矢 膝関節の痛みに苦しむ患者は、日本に850万人いると推定されています。中でも多いのが、加齢、筋力低下、肥満、ケガなどから引き起こされる「変形性膝関節症」で、私たちはこの治療を究極の目標としています。

――高齢者は歩けなくなると認知症が進む傾向があり、超高齢社会を迎えつつある日本では、膝痛患者への効果的な治療は国家的課題の1つとも言えますね。

関矢 高齢者だけでなく、アスリートやスポーツを楽しむ人々の中にも半月板を損傷して、日常生活や運動に支障をきたす人は少なくありません。高齢者になるとその割合が圧倒的に大きくなります。

――そもそも膝関節の痛みはどのようにして起こるのでしょうか。

関矢 膝関節は大腿骨、脛骨、軟骨、半月板などで構成されています。歩いたり走ったりする際の衝撃は、ふつう半月板や軟骨がクッションとなって吸収してくれます。しかし、加齢などで半月板が次第にすり減って変形したり、傷ついたりすると、軟骨がぶつかりだします。半月板は1度すり減ると2度と元に戻ることはありません。そのうち軟骨もすり減り、クッションの機能をしていたものがなくなってくると、大腿骨と脛骨の骨の箇所が直接ぶつかるようになり、骨の知覚神経が刺激されて痛みだします。やがて関節炎が起き、関節液(いわゆる“水”)がたまったり、歩くことも困難になったりするのです。

――予防法はありませんか。

関矢 自分で簡単にできる予防法として、筋力を強くすることがあります。私のところに来られる患者さん10人のうち9人は、体操をすることで症状が良くなります。コツを理解して、1日3分間ぐらい体操するだけでもだいぶ違いますよ。

滑膜に由来する間葉系幹細胞を使った再生医療の治療手順はこうだ

――変形性膝関節症は人が年を取る以上、ある程度、覚悟しなければならない病気だとは思いますが、再生医療でこれをどのように治療するのでしょうか。

関矢 膝関節内は、軟骨と半月板以外を「滑膜」という関節腔を覆う膜で覆われています。患者さんからこの滑膜を約0.5グラム採取します。滑膜組織自体は再生能力が高く、高齢者からも容易に採取でき、日帰り手術も可能です。

滑膜             図提供:関矢一郎教授

滑膜  図提供:関矢一郎教授

その滑膜の細胞を酵素処理した後、あらかじめ患者さんの血液から作っておいた自己血清を使用して14日間培養します。すると、滑膜に由来する間葉系幹細胞を約5000万個作ることができます。

滑膜細胞を自己血清を使用して14日間、培養する。 (以下写真提供:関矢一郎教授)

滑膜細胞を自己血清を使用して14日間、培養する。
(以下写真提供:関矢一郎教授)

治療するときは、この細胞を浮遊液の状態にし、関節鏡で観察しながら注射器で軟骨の欠損部に乗せていきます。注入後に10分間静置すると、約6割の細胞が欠損部に接着します。

軟骨欠損部に注射器の針を刺入したところ

軟骨欠損部に注射器の針を刺入したところ

骨欠損部に幹細胞の浮遊液を10分間静置すると、およそ6割の細胞が軟骨欠損部に接着。残りの接着しない細胞は元の滑膜に戻る。

骨欠損部に幹細胞の浮遊液を10分間静置すると、およそ6割の細胞が軟骨欠損部に接着。残りの接着しない細胞は元の滑膜に戻る。

細胞移植4日後のMRI像。まだ、軟骨欠損部が観察される。

細胞移植4日後のMRI像。まだ、軟骨欠損部が観察される。

細胞移植2カ月後のMRI像。軟骨欠損部が軟骨様の組織ですでに覆われている

細胞移植2カ月後のMRI像。軟骨欠損部が軟骨様の組織ですでに覆われている

軟骨欠損の患者さんであれば、固くなった表面を少し削り、そこに細胞移植します。切開手術では長さ10cmぐらいの傷跡が残りますが、それに比べると、関節鏡手術は膝に小さい傷跡が2カ所できるだけで目立ちません。患者さんの負担は格段に少なく、社会復帰も早くできます。半月板を損傷した患者さんの場合、日本では半月板手術の9割が損傷部分を切除するものですが、周りの軟骨が早く傷むようになります。そこで私たちは損傷部分を手術で縫合し、再断裂のリスクを減らすために縫合部に細胞を移植する試みをしています。半月板の修復効果はMRIで調べて確認します。

半月板の変化が強い患者さんには、人工半月板を移植する試みが海外で行われていますが、私たちは患者さん自身の傷んだ半月板を足場にして細胞移植を行います。自分の半月板を生かすこのやり方は、どんな人工材料を使うより効果的だと考えています。これまで半月板を切除した後に骨髄由来の幹細胞を移植して再生を期待する臨床研究が米国で行われていますが、最初に切除してしまうと患者さんのダメージがとても大きくなってしまいます。私たちの方法は、変性の強い半月板を残して再生を期待する初めての再生医療になります。

臨床試験での成果や実績

――切開手術と違って患者さんの負担が格段に少なく、自分の半月板を生かせるのは何と言っても安心で素晴らしいですね。実際の臨床試験ではどのような成果や実績を上げていらっしゃるのか、具体例でお聞かせいただけますか。

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関矢 40歳代の軟骨損傷の女性では、細胞移植後1年で損傷部分が軟骨様のもので覆われて再生しました。40歳代の骨軟骨欠損(骨ごと軟骨が剥離)の男性の場合は、移植して半年たつと骨欠損が軟骨様組織で覆われ、3年たつと軟骨がきれいな良い形になりました。

大腿骨の軟骨欠損の患者さんに対して、MRIを使用した評価で、多くの方が手術後に改善しました。患者さんの満足度も手術前より良くなりました。中には完全に良くならない方もいましたが、部分的には改善がみられました。また、過去に半月板を広く切除された患者さんの場合は、治り方に限界があることも分かってきました。

何人かの患者さんには抜釘手術の際に関節鏡を入れて患部を見せてもらいましたが、軟骨の薄かったところが厚くなるなどの効果が確認できました。ただ、軟骨の奥の方は軟骨様のもので覆われているのに、表面に近いところは軟骨ではなく繊維組織で覆われることが多いです。このあたりが現在の軟骨再生医療の限界であり、いま各国の研究者がさらに良い方法を開発するために努力しているところです。

滑膜が軟骨に分化しやすいのは発生学的によく似ているから

――滑膜由来の間葉系幹細胞に着目されたきっかけは何だったのでしょうか。他の間葉系幹細胞とどこがどのように違うのでしょうか。

関矢 私は1990年に医学部を卒業し、6年間の臨床トレーニングを経験してから大学院に入りました。 大学院では分子生物学の手法を用いた研究を行いましたが、このころ、軟骨の細胞分化において中心的な役割を担うSox9という転写因子の機能が解明され始めてきました。この転写因子はいろいろな細胞を軟骨に分化させることができるもので、非常に注目されました。また、1999年に米国の科学雑誌「サイエンス」に、骨髄由来の「間葉系幹細胞」に関する報告が大きく掲載され、私は「これからは間葉系幹細胞を使う再生医療の時代になる」と確信しました。

私たちの身体は、母体の中で受精卵から細胞分裂して初期のころに外胚葉、中胚葉、内胚葉の3つに分かれますが、このうち中胚葉からは骨、軟骨、脂肪、筋肉、血管などが形成されます。間葉系幹細胞というのは、主にこの中胚葉を起源とし、軟骨細胞、骨芽細胞、脂肪細胞、筋細胞などに分化する能力を持っているのです。

そこで2000年に骨髄の間葉系幹細胞の研究が盛んな米国の大学に留学し、骨髄由来の間葉系幹細胞を試験管内で効率よく軟骨に分化させる方法を検討しました。ただ、ここでは神経系の研究がメインだったので、軟骨を専門にするのは私が初めてでした。このため、留学中は骨髄幹細胞をより効率よく体外で軟骨に分化させる方法を検討しました。

留学から帰って、患者さんへの応用に向けて本格的に挑戦したのですが、骨髄由来では安定して細胞の数を確保することができませんでした。そのため、私はどの間葉系幹細胞がいちばん安定して多くの細胞を確保でき、軟骨に分化しやすいのか研究を始めました。

幸いなことに、私は膝の手術にかかわっていたので、滑膜、骨膜、脂肪、筋肉など、関節周りの組織を研究に使用できる環境に恵まれていました。患者さんの承諾を得て、次々と実験していったところ、ついに滑膜由来の間葉系幹細胞が安定して数多くの細胞を獲得でき、軟骨に分化する能力が高いことを突き止めたのです。

実験では、試験管の中に滑膜由来の幹細胞を25万個入れ、10分間遠心すると、底に細胞の塊ができます。その塊にいくつかの薬剤を加えて培養すると、軟骨細胞に分化していくのです。滑膜が軟骨に分化しやすいのは、発生学的によく似ているからです。膝ができる際には空間ができ、そこに軟骨、半月板や滑膜ができます。滑膜は関節の空間を裏打ちする膜ですが、軟骨、半月板と滑膜は発生学的に元をたどれば一緒なのです。

半月板の損傷を修復するには、周囲の滑膜組織を損傷部に誘導することが大切ですが、ブタを使った実験により、幹細胞がそうした機能を果たして修復を促進していることを証明できました。患者さんの治療は2008年に軟骨欠損のケースから始め、2014年8月からは半月板損傷の患者さんの治療を開始しました。

滑膜はゴミとして捨てられていた

――滑膜というのは整形外科ではふつう手術室のゴミ箱にゴミとして捨てていると聞きますが、本当ですか。

関矢 そうです。もともと滑膜自体にはあまり良いイメージはありませんでした。例えばリウマチの患者さんでは滑膜が増え、軟骨や骨を溶かしていくので、以前は「滑膜などなくてもいい」という考え方がありました。実際、リウマチ患者さんには滑膜切除術という手術を行うこともあります。

しかし、膝の再生医療に滑膜を使うからといって、リウマチになる危険性はありませんのでご安心ください。実は膝関節の患者さんから抜く関節液の中には、滑膜由来幹細胞に似た幹細胞がたくさん含まれています。人間の身体には、膝の軟骨、半月板、靭帯を傷めると、滑膜から関節液を介して幹細胞が移動し、患部に接着して自己治癒をするという機能が備わっているのです。小さい損傷が自然に治るのは、この機能が働くからと考えられます。ですから少し水が溜まったぐらいで、むやみに抜くのはお勧めできません。

ただ、このとき動員される間葉系幹細胞の数は限られているので、大きく損傷した場合などは、自然に治るのには限界があるのです。そこで、滑膜由来の間葉系幹細胞を培養して数を増やし、損傷部に移植して治療するというのが、再生医療を使った私たちの治療法なのです。

テキスト:木代泰之

後編はこちらから

関矢一郎氏

せきや・いちろう
関矢一郎

東京医科歯科大学 再生医療研究センター長/応用再生医学分野教授(兼任)
1964年生まれ
1990年 東京医科歯科大学医学部卒業
東京医科歯科大学整形外科 医員。その後、整形外科医師として、のべ10カ所の病院で勤務
1996年 東京医科歯科大学大学院入学
2000年 東京医科歯科大学大学院修了
2000年4月 MCP Hahnemann University (米国 フィラデルフィア)留学
2000年7月 Tulane University, Gene Therapy Center (米国 ニューオリンズ)にて研究
ポスドク(Director Dr. Darwin J. Prockop)
2002年7月 東京医科歯科大学大学院運動器外科学 助手
2006年6月 東京医科歯科大学大学院軟骨再生学 助教授
2011年4月 東京医科歯科大学大学院軟骨再生学 教授
2013年4月 東京医科歯科大学再生医療研究センター長 教授
2013年6月 東京医科歯科大学応用再生医学分野 教授 (兼任)


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※日本IBM社外からの寄稿や発言内容は、必ずしも同社の見解を表明しているわけではありません。


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