iPS細胞を使った世界初の心不全治療に挑む ――「心筋シート」で重症心不全患者を救いたいと大阪大学・澤 芳樹教授

我が国における心不全の患者は100万人規模とも推計され、その数は生活習慣の欧米化や高齢化によって年々増える傾向にある。
重症になると人工心臓や心臓移植しか治療法がない中、いま第3の治療法として脚光を浴びているのが再生医療である。
その先頭を走る大阪大学医学部心臓血管外科の澤芳樹教授は、患者の脚(ふくらはぎ)の筋肉から採取した細胞を培養してシート状にしたものを心臓患部に貼りつけるという治療法を開発し、今年5月から待望の保険診療が始まった。
さらに澤教授は、世界初となるiPS細胞を使った心筋を補充する治療法にも取り組んでいる。1年後の2017年をメドに治験を開始する予定で、2020年頃には心筋シートの販売を目指すという。
大阪大学医学部は幕末に緒方洪庵が創設した「適塾」の流れを汲む。その進取の気性を今も受け継ぐ心臓血管外科は、数々の世界初・日本初の手術や治療法に挑戦してきた。
インタビュー当日も偶然、澤教授による日本初となる重要な手術(日本で提供された心臓弁を用いた初の症例で、再手術リスクが低い高耐久性の心臓人工弁移植手術)が行われていた。その緊張の手術直後の疲れも見せず快く対応してくださった澤教授に、再生医療の見通しや外科医療を取り巻く環境など最前線のお話を伺った。

細胞シートが出すサイトカインが心臓機能を改善する

――細胞シートを利用する心不全の治療法は「外科学のニューパラダイム」と言われ、国民的な関心を集めています。どのような治療法なのか、簡単に解説していただけますか。

 心臓の機能が低下した重症の心不全の患者さんは、現状では人工心臓を付けるか、他の人から心臓を移植するしか方法がありません。しかし人工心臓はやはり機械ですから問題点もありますし、心臓移植は世界的に見てもドナー数に限りがあります。特に日本ではドナー不足のため極端に移植手術の機会が少なく、年間20~30例しかありません。

もし患者さん自身の心臓を生かして機能を改善することができれば、もっと多くの方の命を救うことができます。
そこで私たちが取り組んできたのが再生医療による細胞シートを使う方法です。脚の筋肉には「筋芽細胞(増殖して筋肉になる細胞)」があり、肉離れなどの損傷を起こすと、サイトカインというタンパク質をたくさん出して2週間程度で元通りに治癒する働きをします。このサイトカインを心臓の筋肉にも有効に働かせ、再生医療による心不全の治療をしたいと考えたのです。

澤教授

まず患者さん本人の脚(ふくらはぎ)の筋芽細胞を採取して直径数センチ、厚さ0.1ミリ程度のシート状に培養します。それを手術で患者さんの心臓の患部に貼り付けます。すると細胞シートから出るサイトカインが心臓の筋肉に働いて、心臓を元気にしてくれ、症状が改善し、生存率も向上するのです。
これまでは、バラバラにした筋芽細胞を注射器やカテーテルで心臓に注入する方法を試みていましたが、なかなか良い結果が出ませんでした。

保険と高額医療の適用で、1476万円の治療が
月々23万円で受けられるようになった

――この治療法は、一般の患者さんも恩恵を受けられる段階に来たのですか。

 そうです。今年5月末から保険診療が始まったところです。これから広く普及していくでしょう。ただ、これは心筋とは性質が異なる筋肉であり、改善が見られない重症の患者さんもいますので、このサイトカインを使う療法には限界があることも確かです。ですから適用の可否をしっかり見極めることが大切です。

澤教授

もともとは、2000年頃に東京女子医大の岡野光夫教授が世界に先駆けて細胞シートを作製されたことが、私の研究のきっかけになりました。学会で発表を聞いて、私はとっさにこれは心不全の治療に使えるはずだと感じ、さっそく岡野先生に共同研究を申し込んだのです。

その後、動物実験を経て2007年に初めて患者さんへの臨床研究をスタートして以来、40例の治療の内、7~8割の患者さんの治療に成功しました。これを受けて2012年に医療機器メーカーの㈱テルモ(東京)が治験を開始し、2015年9月に再生医療製品として薬事承認が得られ、今年2016年5月から保険診療が始まったのです。
心筋シートを使った虚血性心不全の治療の費用は1476万円もかかりますが、健康保険適用で3割負担の場合、443万円です。これに高額医療制度の適用を受ければ、およそ月々23万円で治療を受けられるようになったのです。

iPS細胞の活用は自分で道を切り開くしかない

――もう1つのiPS細胞を利用する治療法については、京都大学の山中伸弥教授と共同研究をされていますが、これはどのような仕組みなのでしょうか。

 心不全が重症化すると、心臓の細胞の多くが死んでしまい機能が衰えます。そうなると、いくらサイトカインを投入しても「焼け石に水」の状態で効果が出ません。その場合は心臓の細胞そのものを補充する必要があります。
そこでiPS細胞を分化誘導して心筋細胞を作り、シート状にして心臓に貼り付けます。手術などの手順は細胞シートの場合とほぼ同じですが、筋芽細胞では救えなかった重症の患者さんに適用できると期待しています。

iPS細胞は京都大学の山中伸弥教授らが作製を進めておられる拒絶反応の少ない他人由来のiPS細胞を使います。直径数センチ、厚さ0.1ミリ程度の「心筋シート」を作製し、機能が衰えた患者さんの心臓に貼り付けて効果や安全性を確かめます。患者さん自身のiPS細胞を使う場合に比べ、作製時間や費用を抑えられるメリットがあります。

山中先生とは2008年から共同研究してきました。どういう基準で安全性を確保すればよいかなど、世の中に参考になるデータが全くないので、社会的なコンセンサスを得るために、自らデータを蓄積しているところです。世界中で誰もやったことがない試みなので、自分たちで道を切り開くしかありません。

――先生はiPS細胞について「第4コーナーまで来た」と語っておられますが、実用化に向けて残された課題は何でしょうか。

 iPS細胞には遺伝子が変異する性質があり、がん化するリスクにつながります。それをできるだけ抑えるためには、変異していない安全な細胞だけを移植することが重要です。遺伝子や変異についての研究は京大でやっていただいています。iPS細胞をシート状にするには数億個もの細胞が必要で、京大から安全な細胞をいただくので、他家移植にならざるを得ません。患者さんの免疫機能を抑制する必要が生じますが、免疫抑制剤を使っても100%抑えることはなかなかできません。

人間の免疫には従来知られている獲得免疫の他に、最近新しく見つかった自然免疫(原始的な防御システム)があり、これについての科学的な研究がまだ追い付いていないのです。しかし、自然免疫を抑える研究が終わるのを待っていたら何年かかるか分からないので、あと1年ぐらいで臨床研究を申請し、さらにその半年後ぐらいに治験申請をしようと考えています。治験申請が受理されたら30日以内に治験をスタートできます。

iPS細胞での治療を必要としている患者さんは重症患者さんですから、いつまでも待てないし、かといって私たちも無謀なことはできません。患者さんのリスクとメリットのバランスを考慮して判断することになります。

澤教授

腕のワッペンは大阪大学医学部の先輩で漫画家・手塚治虫の『ブラック・ジャック』

 

身体パーツの再生医療は今後5~10年でかなり進む

――再生医療は心臓に限らず、目、皮膚、血管、臓器などさまざまな分野で研究が進められています。先生は病気治療に福音となる再生医療の未来図をどのように描いておられますか。

 最終的に臓器移植が必要なくなるまで再生医療が発達するとは言い切れませんが、再生医療はかなり大きな役割を果たしていくと期待しています。もちろん肝臓や腎臓のように複雑で大量の細胞を必要とする臓器はまだとても作れないし、脳や心臓も簡単にはできないでしょう。

澤教授

ただ、身体のパーツは今後5~10年でかなり作られると思います。細胞シートはその1つですし、皮膚や目の角膜、軟骨もできています。理化学研究所の高橋政代プロジェクトリーダーがiPS細胞を使って取り組んでおられる網膜再生医療の臨床研究はぜひ応援したいと思っています。世の中には「臨床研究より早く治験をやるべきだ」という声がありますが、それは現場を知らない人の言い分です。私たちの40例の臨床研究体験からしても、いろいろな課題が次々に出てきます。医療には経験の積み重ねが必要なのです。

これからは医者を支援する人工知能が活躍する

――ところで従来行われている心臓外科手術は、これからどのような進化が期待できるでしょうか。低侵襲化、ロボティクスの導入、手術室の改革など最先端の動向についてお聞かせください。

 心臓手術は、以前の「救命」が主眼だった時代から、「クオリティ・オブ・ライフの向上」を追求する時代に変わってきました。患者さんの負担を減らす低侵襲治療が求められています。手術支援ロボットのダヴィンチを含め、ロボティクスはもっと進化しなければなりませんし、手術室もそれに合わせて変わらなくてはいけません。

これからは人工知能(AI)がもっと医者を側面支援するようになるでしょう。画像だけでなく、表面からは見えない身体の機能も分かるようになり、診断や手術の判断の面でも医師を大いに助けて、役に立つようになるでしょう。私が入局した約30年前、現在の状況は全く想像もできませんでした。当時の心臓手術は、9割は助かるけれど1割は亡くなるという壮絶なものでした。まさに「生きるか、死ぬか」でした。現在の私のところでは、亡くなる人は1000例中5人(0.5%)で、当時と比べれば20分の1に激減しており、胃の手術とほぼ同じぐらい安全になっています。

若い医師を育てるために手術数にこだわり経験を積ませる

――心臓手術数の全国ランキングでは、先生の教室はいつもトップクラスです。数が多いということは、何を意味していますか。

 大学は教育機関ですから、若い医師を育てるために手術数にこだわり経験を積ませるのは当然なことです。私の心臓血管外科教室がスタートしたときは年間300例ほどでしたが、今は1200例に増えていて、ものすごく忙しい。
よくテレビドラマでは、「神の手」と言われる男前の医者が登場して、誰にもできない超難度の手術を独りでカッコ良くこなしたり、ボスの医者がピラニアにエサをやりながら、「あいつを飛ばしてやる」と、にんまりしたりするシーンがありますが、あれは現実離れした、まさにフィクションの世界です。

本当の手術現場では「神の手」などいりません。全員が共同プレイヤーとして協力し合い、技量を高め合うことで進化するのです。テレビは医療の現場をもう少し知ったほうがいいと思います。心臓外科では1人の医者が1年間にこなせる手術数は200例ぐらいが限界です。米国では400~500例の手術をする医者がいますが、これはいくつもの手術室に胸を開いた患者さんを並べておいて、次々に回って手術して行くというやり方です。まるでたこ焼を順にひっくり返して行くような感じです。

澤教授

日本ではそんなやり方はしません。かつて「ツーハンドレッド・クラブ」という、年間200例をこなす医者の集まりがありました。その人の技量や診断は立派かもしれませんが、他の人は育たないし進化もしません。チームでやり、全体のレベルを最高に高めることによって、誰が担当医であっても皆で確実に患者さんを救うことに意義があるというのが、私の教室の基本的な考え方です。

減っていく外科医。盲腸で死ぬ時代が来ないとも限らない

――先生は「日本から外科医がいなくなることを憂い行動する会」(特定非営利活動法人)の理事としても活動しておられます。外科医を取り巻く環境は今どんな状況なのでしょうか。

 会の設立趣旨書にあるように、整形外科医を含めた外科医数は2004年(平成16年)の5万4千人をピークに減少に転じており、平均年齢の高齢化も進んでいます。外科手術をすれば救える命は多く、その質の高さを維持するには若手の外科医志望者を安定的に確保していくことが不可欠です。
ところが、全国の志望者はかつての3割減であり、大阪に限ると半減しています。ただ外科医は全体としてまだ数が多いし、よく働くので、社会はこの問題に気が付いていません。しかし、いずれボディー・ブローのように社会に影響を与えるでしょう。

この問題は、外科医の地位向上というか、収入などのインセンティブも含めて社会的な評価がもっと高まらないと、解決できません。外科医たちは、神経を集中し次々とこなさなければならない手術に追われて心身ともに疲れており、他の病院での兼業などできません。逆に暇な医師ほど兼業をして収入が多い。そんな状況は間違っているのです。
厚生労働省が手術の点数を1.5倍に引き上げましたが、それは病院の収益になってしまい、外科医にフィードバックされていません。若い医学生はこうした状況を見ているから外科医志望が減るのです。

外科医は育てるのに約20年かかります。これから3割も減り続けたら、20年後に一体どうなるでしょうか。外科医不足のために患者さんがたらい回しされて、盲腸で死ぬような時代が本当に来るかもしれません。政府もまだ危機感が足りません。

以前、産科や小児科、麻酔科の医師不足が問題になりました。その結果、麻酔科医は売り手市場になり、外科医の何倍も高給を取る麻酔科医を病院に派遣する会社まで登場しました。収入は主に需給関係で決まりますから、これから外科医の供給数が減ることは、外科医にとっては逆にチャンス到来かもしれないと思ったりしますが、救えるはずの患者さんの命を外科医不足のためにみすみす失うような、そんな世の中になることは絶対に避けなくてはいけないのです。

緒方洪庵から引き継ぐチャレンジ精神と人間愛

――先生は、緒方洪庵が医学を志したのは、栄達志願ではなく人間愛であり、大阪大学医学部には今もその精神が息づいていると語っておられます。

 緒方洪庵は「栄達栄進を考えず、患者の貴賤貧富を考えず」という医者の心得を説いています。私はこれを「医者は食うに困らないボランティアであるべきだ」と、私の考えを付け加えて今の若い人に伝えています。
診療を頼まれたら、どんな患者も断らない――これは大阪大学医学部の伝統の精神です。第一外科は「インオぺ(inoperable=手術不能)のない一外(いちげ)」と呼ばれています。私たちのところには、関東からわざわざやって来る患者さんが結構多い。関東の病院は患者さんに対してドライなのです。その点、私たちは意地になっても治療します。

歴史的に言うと、医学部外科学講座が1922年に第一外科と第二外科に分かれ、私たちの第一外科はドイツから来られたフリッツ・ヘルテル先生の薫陶を受けました。「クレイジー」と言われるほど厳しい方でしたが、先見性に大変優れておられました。第一外科が進取の気風で世界初・日本初の心臓や脳の手術にどんどん挑戦したのは、ヘルテル先生の影響があると思います。

緒方洪庵の教えを日々背後に感じる研究科長室

緒方洪庵の教えを日々背後に感じる研究科長室

――医師を目指す次世代の若者に向けたアドバイスをお願いします。

 私が医学部長になって作ったキャッチフレーズは「チャレンジングでタフ」でした。私は医学を志してから35年間、心臓一筋にやってきた人生ですが、得たものがとても多く満足しています。人間は、一生をかけるだけの価値のある仕事を見つけた者が勝ち。医者に限らず、若い人にはどんな分野でも、自分がそう思える仕事に向かって夢を持ってチャレンジしてほしいですね。

TEXT:木代泰之

澤 芳樹(さわ・よしき) 

大阪大学大学院医学系研究科長・心臓血管外科教授。 1955年生まれ。1980年、大阪大学医学部卒業、大阪大学医学部第一外科入局。1989年、フンボルト財団奨学生として、ドイツのMax-Planck研究所心臓生理学部門、心臓外科部門に留学。その後、大阪大学医学部第一外科助手、講師を経て、2002年に大阪大学医学部臓器制御外科(第一外科)助教授、付属病院未来医療センター副センター長に就任。2004年、大阪大学医学部附属病院心臓血管外科副科長。2006年、大阪大学大学院医学系研究科外科学講座心臓血管・呼吸器外科教授および大阪大学医学部附属病院未来医療センターのセンター長に就任。現在、大阪大学大学院医学系研究科長・医学部長。 京都大学iPS細胞研究所の科学アドバイザー、金沢医科大学客員教授、順天堂大学客員教授。 2009年に文部科学大臣科学技術賞、2015年に日本再生医療学会賞など受賞多数。 日本外科学会はじめ20以上の学会理事や、医薬品等制度改正検討部会委員などを歴任。医療制度の改革に精力的に取り組んでいる。